Integratori e dislipidemie
È possibile ridurre, in maniera efficace, i livelli di colesterolo e fare prevenzione cardiovascolare con gli integratori?
Esistono svariate molecole, annoverate nella categoria dei nutraceutici, con una documentata azione ipolipemizzante (Tabella 1) e quindi potenzialmente utilizzabili nella prevenzione cardiovascolare (23,24). In questa rassegna sintetica vengono riassunte le principali evidenze scientifiche sul meccanismo d’azione e sull’efficacia dei nutraceutici ipolipemizzanti per i quali esista un numero sufficiente di trials clinici randomizzati che ne dimostrino l’efficacia ipocolesterolemizzante.
Declino cognitivo, difese naturali e dieta
La fermentazione del riso rosso produce una sostanza denominata MONACOLINA K, capace di inibire la sintesi epatica di colesterolo (24). La monacolina K è un analogo strutturale della lovastatina, una statina da tempo presente in commercio. Rispetto alla lovastatina, la monacolina K estratta dal riso rosso fermentato (RRF) avrebbe una maggiore biodisponibilità ed una maggiore efficacia a parità di dose (25). Il RRF è un prodotto già impiegato nella medicina tradizionale cinese. A dosi comprese tra 3 ed oltre 20 mg/die, il RRF si è dimostrato capace di ridurre i livelli di LDL-C di oltre il 20-25%. A tale riguardo, esistono diverse meta-analisi che confermano il potere ipocolesterolemizzante del RRF. Alle dosi più basse presenta una buona tollerabilità sia muscolare che epatica (23,24). Il profilo di sicurezza favorevole del RRF sembra essere legato alla sua limitata capacità di deplezione di metaboliti (es. ubichinone) indotta dal blocco della cascata del mevalonato. Non si può però escludere che il ti- more spesso immotivato di effetti collaterali delle statine possa giustificare il maggiore grado di accettazione da parte dei pazienti di prodotti di estrazione naturale. L’impiego del RRF può quindi rappresentare una possibile strategia terapeutica in soggetti intolleranti alle statine (26). In un trial di prevenzione secondaria della durata di circa 5 anni condotto in oltre 5000 pazienti cinesi, l’utilizzo di un estratto di RRF, lo Xuenzhikang (XZK), ha prodotto una riduzione significativa del rischio relativo ed assoluto (rispettivamente del 45% e del 4.7%) di eventi coronarici maggiori. Questo unico trial fa del RRF l’unico nutraceutico che abbia di- mostrato di migliorare prospettivamente la prognosi cardiovascolare (27).
STEROLI VEGETALI
L’effetto ipocolesterolemizzante degli steroli vegetali è legato ad un’azione competitiva a livello micellare che determina una riduzione della quota assorbibile di colesterolo. La riduzione dell’assorbimento intestinale e, conseguentemente, del pool epatico di colesterolo, stimola l’espressione epatica di recettori per le LDL, aumenta la captazione delle LDL circolanti da parte del fegato e promuove la riduzione dei livelli ematici di LDL-C. Gli steroli vegetali, anche noti come fitosteroli, sono spesso addizionati a bevande a base di latte fermentato e margarine. Le proprietà ipocolesterolemizzanti dei fitosteroli sono state confermate in un numero considerevole di studi clinici effettuati in diverse categorie di pazienti a diverso grado di rischio cardiovascolare. In uno studio italiano multicentrico, 1.6 g di fitosteroli/die hanno prodotto una riduzione di LDL-C dell’11,5% circa; questo risultato si è accompagnato ad un effetto antiossidante documentato dalla riduzione dei livelli plasmatici di isoprostani (29). Ad oggi, esistono meta-analisi che confermano il modesto potere ipocolesterolemizzante dei fitosteroli. Si ritiene che il consumo giornaliero di 1-3 g di fitosteroli sia in grado di ridurre i livelli di LDL-C del 5-15%, senza effetti significativi su HDL-C e trigliceridi. Numerosi studi clinici hanno dimostrato anche l’effetto additivo sulla riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C dell’associazione tra fitosteroli e farmaci ipocolesterolemizzanti tradizionali, quali statine e fibrati (30).
BERBERINA
Questa sostanza, presente nella corteccia di piante appartenenti al genere Berberis, è stata tradizionalmente impiegata nel trattamento di infezioni di vario genere, come le diarree di origine batterica e le infezioni recidivanti. Di recente, l’attenzione scientifica si è concentrata sulle proprietà metaboliche della berberina (BBR). Ad esempio, è stato rilevato un effetto ipolipemizzante significativo della BBR (Tabella 2), con una riduzione dell’LDL-C in alcuni casi superiore al 25%. Il meccanismo di azione ipocolesterolemizzante della BBR è particolarmente interessante in quanto differisce da quello delle statine. La BBR infatti aumenta l’attività e la disponibilità di recettori epatici per le LDL attraverso l’inibizione della proteina PCSK9, quest’ultima direttamente implicata nella degradazione lisosomiale intracellulare dei recettori delle LDL. Ciò renderebbe la BBR un nutraceutico con meccanismo d’azione sinergico rispetto alle statine (23,24). L’efficacia della BBR, dimostrata sia in vitro che in trials clinici condotti per lo più in popolazioni asiatiche, necessita di ulteriori conferme anche in studi randomizzati in popolazioni di diversa etnia. È comunque opportuno sottolineare che esistono meta-analisi a supporto dell’efficacia ipolipemizzante della BBR. Altro aspetto interessante è che la BBR sembra esercitare anche un’azione ipoglicemizzante, legata verosimilmente alla sua capacità di aumentare l’espressione di recettori per l’insulina. Questo effetto renderebbe la BBR una molecola particolarmente adatta alla prevenzione cardiovascolare nei pazienti con sindrome metabolica (28).
FIBRA ALIMENTARE
Esistono diverse tipologie di fibra alimentare, spesso categorizzate in base alla loro solubilità, viscosità e fermentescibilità. Il meccanismo d’azione ipocolesterolemizzante delle fibre alimentari non è sempre chiaro, anche se è noto che le caratteristiche fisico-chimiche delle diverse fibre possono giustificare il diverso meccanismo d’azione e l’efficacia ipocolesterolemizzante. Complessivamente, si ritiene che l’azione ipocolesterolemizzante delle fibre alimentari sia legata essenzialmente alla loro capacità di inibire l’assorbimento intestinale del colesterolo e di favorire la sua escrezione fecale. Diverse meta-analisi di trials clinici randomizzati che hanno impiegato varie tipologie di fibra alimentare hanno dimo- strato che un consumo di fibra di 3 g al giorno si accompagna ad una riduzione dei livelli di LDL colesterolo LDL del 5-6%, in assenza di effetti significativi sulle altre frazioni lipidiche. Sono stati descritti effetti positivi sulla colesterolemia per molte fibre, quali il chitosano, le pectine, il glucomannano ed il beta-glucano. Il beta-glucano, in particolare, sembrerebbe produrre effetti benefici anche sui livelli glicemici oltre che esercitare un positivo effetto probiotico (23). È importante sottolineare che diversi studi osservazionali hanno confermato che un introito adeguato di fibre si accompagna ad un miglioramento della prognosi cardiovascolare.
POLIFENOLI
Costituiscono una famiglia molto ampia di sostanze presenti variamente nel mondo vegetale. La caratteristica strutturale peculiare di questi composti è la presenza di molteplici gruppi fenolici. L’azione principale dei polifenoli sembra essere quella antiossidante, a cui si potrebbe ascrivere parte dell’effetto protettivo della dieta mediterranea. Tra le altre azioni dei polifenoli è stato ipotizzato un effetto di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi, in grado di giustificare la loro azione ipocolesterolemizzante. Purtuttavia, i risultati degli studi che hanno testato l’efficacia ipocolesterolemizzante dei polifenoli hanno prodotto risultati non sempre univoci e non consentono quindi di ipotizzare un loro effetto ipolipemizzante di classe. Pertanto, sono necessarie evidenze scientifiche più solide e convincenti sull’efficacia dei polifenoli (23,31).
ALTRI NUTRACEUTICI
Esistono numerose altre sostanze con presunta azione ipolipemizzante. In genere però si tratta di nutraceutici il cui effetto ipocolesterolemizzante è stato desunto da studi clinici con casistica numericamente limitata, spesso non controllati e/o randomizzati. Per alcuni studi con nutraceutici spesso non sussistono i presupposti statistici che possano sancire in modo incontrovertibile l’efficacia ipolipemizzante del nutraceutico o della combina- zione testata (9). Tra questi, iPOLICOSANOLIsono una miscela di alcoli naturali alifatici a catena lunga che potrebbero in qualche modo inibire l’attività dell’HMG-CoA reduttasi. Alcuni studi iniziali hanno documentato un effetto ipocolesterolemizzante (fino al 25% circa) dei policosanoli. Tra le diverse proprietà salutari attribuite ai probiotici, vi è anche la presunta azione ipocolesterolemizzante. L’esatto meccanismo di azione ipocolesterolemizzante dei probiotici non è stato chiarito e quelli proposti (es. inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo) sembrano essere correlati alle diverse tipologie di ceppi batterici impiegate ed alle diverse modalità di sperimentazione in vitro. I dati relativi ai derivati della soia sono contrastanti. Il loro effetto ipocolesterolemizzante sembrerebbe essere legato al contenuto in isoflavoni, lecitina ed alla frazione proteica, che, nel complesso, promuoverebbero l’espressione di recettori per le LDL. L’entità della riduzione della colesterolemia indotta dai derivati della soia sembra essere piuttosto contenuta (4-6%) e si attenua ulteriormente se la colesterolemia di partenza è relativamente bassa. Studi non controllati hanno rilevato l’efficacia ipocolesterolemizzante del guggul, una resina estratta dalla corteccia della Commiphora mukul, anche noto come albero della mirra. Il guggul avrebbe un’azione antagonista di FXR, un recettore nucleare coinvolto nel metabolismo biliare; ciò spiegherebbe la possibile interferenza sui livelli lipidici plasmatici. Uno studio randomizzato non ha confermato l’efficacia ipocolesterolemizzante del guggul, mentre ha rilevato possibili effetti collaterali di tipo allergico derivanti dal suo impiego clinico.
COMBINAZIONI NUTRACEUTICHE
Ad oggi esistono numerose combinazioni di nutraceuticicapaci di esercitare un effetto ipocolesterolemizzante e, in alcuni casi, ipotrigliceridemizzante. Il razionale d’uso di una combinazione nutraceutica è rappresentato dalla possibilità di combinare nutraceutici con meccanismo ipolipemizzante diverso, amplificare l’efficacia ipolipemizzante, estendere l’effetto della combinazione a target non lipidici (es. glicemia, pressione arteriosa), ridurre collaterali derivanti dall’uso di dosi più alte dei singoli nutraceutici. Con queste premesse, sono state commercializzate diverse combinazioni nutraceutiche con presunta azione ipolipemizzante. In generale, sembra che la presenza di riso rosso fermentato sia determinante per garantire un effetto ipocolesterolemizzante significativo della combinazione nutraceutica (32). La co-presenza di altri nutraceutici (es. policosanoli, acidi grassi omega-3, ecc.) nella combinazione contenente riso rosso fermentato sembra amplificare in modo più o meno rilevante l’efficacia ipolipemizzante della miscela nutraceutica. Esistono prove scientifiche secondo cui alcune combinazioni nutraceutiche sarebbero in grado di migliorare la funzione vascolare (33).
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON NUTRACEUTICI
Le più recenti Linee Guida EAS/ESC per la gestione clinica delle dislipidemie, considerano il trattamento con nutraceutici tra gli interventi pre-farmacologici, pur sottolineando l’incompletezza delle informazioni scientifiche disponibili per molti principi attivi (7). Nella sezione dedicata alle modifiche dello stile di vita, si afferma che la supplementazione con alimenti funzionali e nutraceutici può rappresentare un valido strumento terapeutico nei soggetti a rischio cardiovascolare basso-moderato. Si afferma inoltre l’efficacia clinica di riso rosso fermentato, steroli vegetali e fibre alimentari, mentre si sottolinea la necessità di ulteriori dati clinici per berberina e l’assenza di effetto per altre molecole. L’indicazione prevalente all’uso dei nutraceutici è rappresentata dalla riduzione della colesterolemia LDL in soggetti a rischio cardiovascolare basso-moderato, in cui una modesta riduzione dei valori di LDL-C può essere sufficiente per far rientrare il soggetto nei livelli target consigliati per ridurre il rischio cardiovascolare. Anche i soggetti che sviluppano effetti collaterali con i farmaci tradizionali (soprattutto statine) possono beneficiare dell’impiego di specifici nutraceutici; in particolare, dopo che siano state tentate, ove possibile, le diverse proposte di intervento raccomandate dalle linee guida (es. statina a bassa dose, ezetimibe, anticorpi anti-PCSK9, ecc.). I nutraceutici possono essere utili anche per integrare terapie farmacologiche consolidate, utilizzando molecole con meccanismo di azione differente rispetto ai farmaci in uso e sfruttando quindi eventuali effetti additivi. Un ulteriore spazio di impiego dei nutraceutici è rappresentato da quei soggetti che, a dispetto di indicazioni cliniche per un trattamento farmacologico ipolipemizzante, rifiutino, per scelta personale, tali terapie.